TGF-superperhe on suuri - se sisältää TGF-proteiinit, luun morfogeneettiset proteiinit (BMP:t), aktiviinit ja muut. Nämä ligandit sitoutuvat seriini/treoniinikinaasireseptoreihin solun pinnalla.Kanoninen reitti keskittyy Smad-proteiineihin, mutta lopputulos riippuu suuresti siitä, mitä ligandia, mikä reseptori ja mitä solutyyppiä tarkastelet.
Klassisessa TGF-haarassa ligandi sitoo TRII:tä, joka värvää ja fosforyloi TRI:n. Tämä aktivoi Smad2:n ja Smad3:n. Sitten he tekevät yhteistyötä Smad4:n kanssa ja siirtyvät ytimeen säätelemään transkriptiota. BMP:t sitä vastoin käyttävät Smad1/5/9:ää ja toimivat myös yhteistyössä Smad4:n kanssa.Joten sama Smad4 voi välittää hyvin erilaisia transkriptioohjelmia ylävirran syötteestä riippuen.
On myös ei-kanonisia reittejä. TAK1 voi syöttää MAPK-reittejä, kuten JNK ja p38, ja myös PI3K/Akt/mTOR-signalointi on usein kytkettynä. Nämä haarat ylikuuluvat laajasti Smad-signaloinnin kanssa.Siitä, kuinka paljon ne vaikuttavat tiettyyn vastaukseen, kiistellään edelleen, ja yksinkertaiset lineaariset kaaviot voivat olla harhaanjohtavia.
Normaalissa fysiologiassa TGF-signalointi tekee paljon. Se auttaa hallitsemaan lisääntymistä, erilaistumista, apoptoosia ja migraatiota kehityksen aikana. Se säätelee myös solunulkoisen matriisin tuotantoa - kollageenia, fibronektiiniä ja MMP:itä. Ja se toimii immuunijärjestelmän jarruna. Hiiret, joista puuttuu TGF- 1, kuolevat laajalle levinneeseen tulehdukseen, mikä osoittaa, kuinka tärkeä tämä jarru on.Mutta "immuunisuppressiosta" ei aina ole hyötyä; se voi myös auttaa kasvaimia pakenemaan immuunihyökkäyksestä.
Se vie meidät sairauksiin. Varhaisvaiheen syövässä TGF- usein tukahduttaa kasvaimen kasvua. Myöhemmissä vaiheissa se voi kuitenkin edistää epiteeli-mesenkymaalista siirtymää, tunkeutumista ja immuunijärjestelmän kiertämistä. Tämä kaksoisrooli on hyvin dokumentoitu haima- ja paksusuolensyövässä (Batlle & Massagué, 2019).Sama reitti voi olla suojaava tai haitallinen vaiheesta ja kudoskontekstista riippuen.
Fibroosi on toinen tärkeä alue. Jatkuva TGF-aktivaatio ajaa myofibroblastien erilaistumista ja liiallista ekstrasellulaarisen matriisin kerrostumista. Tämä on keskeistä idiopaattisen keuhkofibroosin ja maksakirroosin kannalta.TGF-kohdistaminen fibroosissa kuulostaa loogiselta, mutta systeeminen esto saattaa aiheuttaa autoimmuunitoksisuuden.
Autoimmuunisairauksissa, kuten lupuksessa ja nivelreumassa, TGF-signalointi on usein säätelemätöntä. Sen tehostaminen saattaa rauhoittaa tulehdusta, mutta se voi myös edistää fibroosia tai heikentää kasvaimen seurantaa.Terapeuttinen ikkuna on kapea, ja yksinkertaiset "enemmän" tai "vähemmän" lähestymistavat toimivat harvoin.
Lääkekehitys on ollut haastavaa. TRI:n estäjät (kuten galunisertib) ovat osoittaneet ristiriitaisia tuloksia kliinisissä tutkimuksissa. Yksi syy on se, että TGF-signalointi on kaikkialla läsnä olevaa ja pleiotrooppista.Sitä kaikkialla estävä lääke voi aiheuttaa enemmän haittaa kuin hyötyä, minkä vuoksi kudoskohtainen kohdistus on aktiivinen tutkimusalue.
Joten mihin se meidät jättää? TGF-/SMAD-signalointi ei ole yksinkertainen kytkin. Se on verkko, jossa on palautesilmukoita, kontekstiriippuvaisia tuloksia ja laaja ylikuuluminen.Sen ymmärtäminen vaatii siirtymistä oppikirjakaavioiden ulkopuolelle ja huomion kiinnittämistä esitettävään tiettyyn biologiseen kysymykseen.